A complexidade oculta de uma causa comum de autismo

Por junho 30, 2018Blog ‘Chromosome News’

Estudo propõe que é preciso estudar a interação de vários
genes, especialmente na deleção do cromossomo 16, ao invés
de um único gene responsável pelas desordens do
desenvolvimento neurológico

 

29 June, 2018, Pennsylvania State University

cromossomo

Ilustração do cromossomo 16 mostrando as 14 contrapartes dos 25 genes humanos localizados em uma deleção no cromossomo que está associada ao risco de autismo. Os pesquisadores usaram a interferência de RNA (RNAi) para reduzir a expressão desses genes individualmente e em conjunto para testar como as interações desses genes modulam os sintomas do neurodesenvolvimento associados à deleção. As interações entre genes que aumentam ou suprimem o efeito da expressão reduzida são mostradas por linhas vermelhas ou azuis. Crédito: Girirajan Laboratory, Penn State

 

Genes localizados em uma grande aberração cromossômica associada ao autismo interagem entre si para modular os variados sintomas da doença, de acordo com um novo estudo.

Uma equipe de colaboradores, liderados pelos pesquisadores da Universidade Penn State, testaram o papel desses genes, individualmente e em conjunto, reduzindo a quantidade de genes expressados na mosca da fruta.

A pesquisa, publicada hoje, 29 de junho de 2018, na revista Nature Communications, demonstra a utilidade da mosca como modelo experimental para o entendimento da complexa causa de desordens do desenvolvimento neurológico em humanos e identifica potenciais alvos para tratamentos terapêuticos. 

“Ao contrário de doenças causadas por mutações em genes individuais, o autismo e outros distúrbios do neurodesenvolvimento têm uma etiologia complexa que pode ser o resultado de muitos genes em interação”, disse Santhosh Girirajan, professor associado de bioquímica, biologia molecular e de antropologia da Universidade Pennsyvania, principal autor do artigo.

“As ferramentas disponíveis nas moscas para manipulação genética nos permitiram testar rapidamente muitos indivíduos e pares de genes, para que possamos começar a juntar a complexidade de suas interações e como isso pode afetar os sintomas da doença.”

Muitos distúrbios do neurodesenvolvimento – incluindo autismo, esquizofrenia e deficiência intelectual – estão associados a deleções ou duplicações de regiões relativamente grandes de cromossomos que contêm muitos genes. Essas deleções e duplicações resultam em indivíduos com um número diferente de cópias dos genes contidos nelas. Essa “variação do número de cópias” pode resultar em defeitos de desenvolvimento e distúrbios do neurodesenvolvimento, porque um indivíduo pode ter muito ou pouco de um gene em particular.

Os pesquisadores se concentraram em uma grande deleção no cromossomo 16, que abrange mais de 500.000 pares de bases – pares de As, Ts, Cs e Gs que compõem a hélice dupla do DNA – que foi descoberta em indivíduos com autismo. Esta deleção engloba 25 genes individuais e foi subsequentemente associada à epilepsia, deficiência intelectual e obesidade.

“Às vezes, podemos identificar um único gene dentro de uma grande deleção que causa a doença associada à deleção, mas isso é raro e geralmente está associado a um conjunto específico de sintomas”, disse Girirajan. “A deleção no cromossomo 16 está associada a muitos sintomas diferentes que estão presentes em graus variados – ou às vezes não – dependendo do indivíduo. Isso nos levou a acreditar que não há um único gene causador, mas muitos que interagem de formas complexas”.

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Interações complexas responsáveis por uma causa comum de autismo. Ilustração da rede de interações entre as contrapartes de genes humanos na mosca, localizados em uma deleção no cromossomo 16, associada ao risco de autismo. Também são mostradas as interações dos genes da mosca mapeados em uma rede de interação genética maior no cérebro humano. Crédito: Girirajan Laboratory, Penn State

Para tentar identificar como a deleção no cromossomo 16 estava causando esses sintomas, os pesquisadores se voltaram para a mosca da fruta, Drosophila melanogaster. Essas moscas têm sido classicamente usadas para descobrir mecanismos de desenvolvimento celulares relevantes para a biologia humana e para estudar doenças neurodegenerativas, distúrbios do sono e epilepsia. Há também muitas ferramentas estabelecidas para manipulação genética disponíveis em moscas que permitem aos pesquisadores realizar experimentos muito mais rapidamente do que em outros organismos modelo, como o rato.

“Embora tenhamos testado apenas os 14 genes de mosca que fazem a contraparte dos 25 genes humanos, nossos resultados sugerem um modelo que pode ser aplicado ao mecanismo global da doença causada por essa deleção”, disse Janani Iyer, pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Girirajan, autor do artigo.

Usando uma técnica chamada RNA interferência (RNAi), na qual um pequeno pedaço de RNA pode ser projetado para reduzir a expressão de um gene em particular, seja da mosca inteira ou de um determinado tecido, os pesquisadores primeiramente testaram cada um dos genes da deleção do cromossomo 16 que tem contrapartes na mosca.

“Quando testamos a redução da expressão de genes individuais na larva da mosca, sete foram letais e também encontramos outros efeitos no desenvolvimento neurológico”, disse Girirajan. “Quando limitamos a redução da expressão gênica no desenvolvimento do olho da mosca, notamos defeitos conectados à proliferação celular”.

“Os pesquisadores então escolheram os quatro genes com os efeitos mais severos nos testes individuais e os testaram em combinação com cada um dos outros 13 genes equivalentes da mosca aos genes humanos na deleção do cromossomo 16. Eles também testaram a interação desses quatro genes com 50 outros genes conhecidos por desempenharem um papel nos distúrbios do neurodesenvolvimento em outras partes do genoma.

Nos experimentos paralelos, os pesquisadores descobriram que os sintomas que apareciam nos testes individuais às vezes eram mais severos, às vezes reduzidos e, às vezes, não afetados. Isto sugere que múltiplos genes dentro da deleção provavelmente interagem entre si, potencialmente contribuindo para a variabilidade nos sintomas observados em indivíduos com a deleção.

“Com base em nossos resultados, sugerimos um novo modelo para a o estudo da patogenicidade da deleção do cromossomo 16 e outras grandes regiões de variação do número de cópias no genoma”, disse Girirajan. “Devemos considerar as interações entre muitos genes para compreender os sintomas variáveis ​​associados a essas grandes deleções, em vez de procurar por genes isolados que possam causar a doença. Entender isso nos ajudará a identificar alvos apropriados para o possível tratamento dos distúrbios do desenvolvimento neurológico”.

 

Leia o artigo: Janani Iyer et al, Pervasive genetic interactions modulate neurodevelopmental defects of the autism-associated 16p11.2 deletion in Drosophila melanogaster, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-018-04882-6 

Referência: Nature Communications  

Fonte: Pennsylvania State University 

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